重磅！Claude破解首个原核巨型蛋白，40年神秘结构现真身

Anthropic团队借助Claude，在不到4个月内绘制出史上首个原核生物体内「穹窿体（Vault）」的三维结构。穹窿体是1986年由Leonard Rome团队在大鼠肝脏中发现的神秘颗粒，因内部弧线酷似教堂拱顶得名，是细胞内最大的蛋白质复合物之一，但其功能困扰学界40年——酵母、果蝇、线虫体内均无此结构，敲除小鼠相关基因后小鼠仍正常发育。

团队让Claude在约150亿条蛋白质序列中搜寻，发现这类蛋白遍布29个细菌门和4个古菌门，并将已知穹窿体蛋白家族从41个扩充到1507个，规模暴增36倍。这些蛋白在细菌界罕见，只出现在不到1%的物种中，常与抗病毒防御基因相邻。

研究挑选44个候选蛋白，由Claude完成合成DNA设计、表达开关配置及订购方案，15个在大肠杆菌中成功造出可溶性蛋白。传统提纯需超速离心3天，Claude起初反对改用分子排阻层析法，理由是折叠错误的蛋白垃圾块头也大、会混在一起；被团队驳回后它转而推荐适配超大颗粒的层析柱和检测方案，并提出省去前置提纯、直接灌注粗裂解液的方案，使提纯时间从3天压缩到90分钟。电镜初筛后8个样本长出清晰穹窿体颗粒，为人类首次在真核生物以外看清完整穹窿体。

团队选中噬菌体L05穹窿体冲击高分辨率结构。Claude在多Agent框架中自行安装开源软件RELION，于数百块GPU上并行计算，仅34小时得出首版完整三维模型，一周后精细图谱分辨率达3.2 Å。该结构由96条相同蛋白链上下对半合拢，内部容量比人类穹窿体大25%，是除病毒衣壳外已知最大的定长蛋白外壳之一。Claude还从电镜密度图中发现每条蛋白链内侧口袋卡着非蛋白物质，比对2.5万种细胞内小分子后锁定辅酶A，提示该容器可能在病毒攻击或代谢危机时锁住关键辅因子与核酸。

团队进一步改造结构：改动腰部或顶部1个关键氨基酸即可使胶囊无法闭合；往桶壁中间加两段重复模块（L05+2）后蛋白链仍能合拢，扩容后内部空间比原始噬菌体穹窿体大20%，比人类天然穹窿体扩大50%。这套能在细菌中快速量产、可按需调大小的原核底盘，有望解决医药界用穹窿体装药、送mRNA疫苗时人类穹窿体难以在大肠杆菌中生产且个头无法修改的难题。

论文注明所有代码由Claude编写、所有计算分析由Claude执行，作者负责指导分析并对内容负责。Leonard Rome教授盛赞该突破为解开穹窿体功能之谜开辟了新路径。