DeepMind算尽90亿基因变异，1PB数据免费开放

二十多年前，人类基因组计划完成后，科学家首次拥有了由30亿个DNA字母组成的“生命之书”。如今，真正困难的问题已不再是读出这些字母，而是理解它们各自承担什么功能，以及突变会带来何种后果。Google DeepMind用AI将这些结果几乎全部提前算了一遍，制成了约1 PB的数据集，规模超过AlphaFold Database的30倍，目前通过免费网页平台向科研人员开放，支持非商业用途。

9月8日，DeepMind发布AlphaGenome Atlas。基于今年初正式发表于《Nature》的基因组AI模型AlphaGenome，研究团队对人类参考基因组中超过90亿种可能的单碱基变化进行了预计算，并预测这些变化对基因表达、RNA剪接、染色质状态等可能产生的影响。人类单倍体基因组约有30亿个碱基对，每个位置由A、T、C、G四种碱基中的一种组成，若只改变其中一个位置的碱基，每个位点还有另外3种可能的替换方式，因此30亿个位点约对应90亿种可能的单碱基替换。

人类基因组中直接编码蛋白质的部分仅占约2%，其余约98%属于非编码区域，其中相当一部分参与基因调控。大量与疾病和人体性状相关的遗传变异位于非编码区域，相比蛋白编码区，这些变异往往更难解释。现有分析方法各有侧重，但难以判断区域内部究竟是哪一个碱基的改变产生了影响，或无法说明变异影响了RNA剪接、转录因子结合还是其他分子过程，直接依靠实验逐个验证面对数十亿种变化成本不现实。

AlphaGenome瞄准的正是这一问题。它最早于2025年公布，今年1月正式发表于《Nature》，一次最多可读取约100万个碱基，预测染色质开放、转录因子结合、组蛋白修饰、RNA剪接、基因表达及染色质三维接触等多类指标。面对具体DNA变异，研究人员可比较变异前后的预测结果，判断它可能扰动哪些分子过程。为将这种能力扩展到整个人类基因组，研究团队建立了AlphaGenome Atlas，利用AlphaGenome将超过90亿种可能的单碱基变化提前完成计算并整理成可查询资源。DeepMind基因组学负责人Žiga Avsec表示，团队最初估算需将计算效率提高约80倍，最终通过模型蒸馏、GPU计算优化及减少重复计算等方式完成。

研究团队进一步推出AVI变异影响分数，将AlphaGenome对基因调控影响的预测与AlphaMissense对蛋白质影响的预测结合，整合成单一分数，帮助研究人员筛选和排序遗传变异，既可用于蛋白编码区域，也可用于非编码区域。Atlas还提供AVI特征归因，使研究人员可查看分数主要来自哪些预测特征，从而了解变异可能通过什么分子过程产生影响。AVI并非简单的“致病分数”，而是帮助判断哪些变异具有更明显的潜在分子影响，为后续实验提供优先级和机制线索。此外，Atlas还整理了2500多种反复出现的DNA短序列（基序），这些序列往往是转录因子识别和结合的位置，与基因调控有关。

研究团队和外部合作机构已将AlphaGenome Atlas用于具体遗传学问题。Broad Institute研究人员与GREGoR Consortium合作，利用AVI对未能解释的罕见病变异重新排序。一名患有癫痫性脑病的儿童此前多项遗传检测未找到原因，研究人员最终注意到影响DNM1基因的变异，AlphaGenome预测该变异可能产生异常RNA剪接位点，导致RNA处理错误并最终使蛋白质异常延长，后续实验支持了这一预测。英国埃克塞特大学研究人员利用超过5.4万名UK Biobank参与者的全基因组数据，寻找可能影响血浆蛋白水平的罕见非编码变异。利用Atlas的分子效应预测先对罕见变异筛选和分组，再开展关联分析，检测到的非编码遗传关联增加了22%，锁定了包括PLA2G7和EGLN1在内的一些调控变异，其中一处分析将526个候选变异缩小到4个。Gareth Hawkes随后将类似方法用于分析UK Biobank中数亿个非编码变异与BMI的关系，通过聚焦Atlas预测影响最大的1%非编码变异，识别出19个可进一步研究的基因组区域。

加州大学圣迭戈分校遗传学家Jonathan Sebat表示，这类预计算数据库可简化实验室现有分析流程，过去需自行部署模型、配置计算资源完成的预测，现在可直接查询。英属哥伦比亚大学基因组学家Carl de Boer将AlphaGenome视为当前这一方向的领先模型之一，并指出预计算可降低使用模型的算力门槛，减少重复计算。不过，AlphaGenome Atlas仍存在局限。基因调控涉及细胞类型、发育状态、远距离调控元件等多种因素，AlphaGenome一次可分析约100万个碱基，但仍可能遗漏更远距离的调控关系，无法完整覆盖细胞内部复杂的间接调控过程。Carl de Boer也提醒，将复杂生物学效应整合为AVI分数便于筛选排序，但需避免过度解读，较高分数意味着变异可能具有较大分子影响，值得进一步研究，并不等同于已证明其具有致病性。此外，Atlas主要预测DNA变异可能造成的分子层面变化，而非直接预测疾病结局，结果仍需结合遗传学证据、患者表型和实验验证进一步确认。